Aloimunní hemolytické anémie plodu a novorozence jsou způsobeny destruktivními mateřskými protilátkami. Protilátky vznikají jako reakce mateřského imunitního systému na kontakt s antigeny červených krvinek plodu. Po prostupu placentou se protilátky naváží na fetální erytrocyty, které jsou následně přímo či nepřímo destruovány v retikulo-endoteliálním systému plodu. Aloimunizace se vyskytuje v různých krevních systémech, klinicky nejzávažnější je inkompatibilita v systémech Rh a Kell. Rh (D) negativní matky s Rh (D) pozitivním plodem si mohou následkem fetomaternální hemoragie v těhotenství nebo při porodu vytvářet anti-D protilátky [8]. V prvním těhotenství nedochází většinou k poškození plodu ale v dalším těhotenství protilátky třídy IgG volně prostupují placentou do fetální krve a mohou u Rh (D) pozitivního plodu způsobit hemolytické onemocnění. Destrukce fetálních erytrocytů může vést k anémii nebo v závažnějších případech dokonce k rozvoji hydropsu s následným úmrtím plodu. Rh (D) aloimunizace matky vedoucí k hemolytickému onemocnění plodu a novorozence představovala až do sedmdesátých let závažnou příčinu perinatální mortality i morbidity. Díky vyvinutí anti-D imunogobulinu a jeho následnému uvedení do klinické praxe se v současnosti setkáváme se závažnými formami Rh (D) aloimunizace již jen zřídka. Dramatické snížení úmrtnosti plodů a novorozenců v důsledku provádění Rh (D) imunoprofylaxe u Rh (D) negativních žen po porodu představuje velký úspěch současného porodnictví. Je však nepravděpodobné, že se podaří Rh aloimunizaci předejít zcela a pro postižené ženy i jejich plody bude představovat i nadále závažné riziko. Vzhledem k celkově nízké perinatální úmrtnosti relativně vzrůstá význam těžkých stupňů hemolytického onemocnění vedoucích bez nákladné léčby k povšechnému hydropsu plodu s vysokou perinatální morbiditou a mortalitou. V 60. letech Stern [50] zjistil, že aloimunizaci matky Rh (D) pozitivními erytrocyty plodu lze předejít preventivním podáním anti-D imunoglobulinu. Od začátku 70. let, kdy se stal anti-D gamaglobulin dostupný a začal být používán k prevenci Rh (D) aloimunizace Rh (D) negativních žen po porodu Rh (D) pozitivního plodu došlo k dramatickému snížení perinatální úmrtnosti na aloimunní hemolytické onemocnění [15, 22]. Avšak k transplacentárnímu průniku fetálních ertytrocytů do oběhu matky může docházet již během těhotenství stejně jako při porodu a podání anti-D imunoglobulinu až postpartálně nezabrání aloimunizaci matky v antenatálním období. V současnosti dochází k sensibilizaci Rh (D) negativní matky Rh (D) pozitivními erytrocyty plodu nejčastěji v případech kdy není podána dostatečná dávka anti-D imunoglobulinu při známé potenciálně senzibilizující události během těhotenství a po porodu Rh (D) pozitivního plodu. Dále není-li anti-D imunoglobulin podán včas (do 72 hodin) nebo pokud dojde k okultní fetomaternání hemoragii. Okultní neboli "silentní" transplacentární hemoragie v průběhu těhotenství pravděpodobně představují většinu sensibilizací [8] a proto rutinní anti-D profylaxe Rh (D) negativních žen během těhotenství byla navržena a realizuje se v mnoha zemích. Tento postup doplňuje postpartální Rh (D) profylaxi stejně jako podání anti-D imunoglobulinu Rh (D) negativním ženám v situacích kdy existuje potenciální riziko senzibilizace Rh (D) antigeny plodu (krvácení v těhotenství po 12. týdnu, potrat, mimoděložní těhotenství, evakuace molární gravidity, invazivní výkony prenatální diagnostiky atd.). Transplacentární fetomaternální hemoragii je možno diagnostikovat pomocí Kleihauer-Betkeho testu, který detekuje přítomnost a odhaduje množství fetálních buněk v mateřské krvi. Jinou možností detekce a kvantifikace fetomaternální transfuze je stanovení fetálního hemoglobinu v mateřské krvi (fetální Hb%). Následně podaný anti-D imunoglobulin způsobí jejich rychlou destrukci a tím zabrání senzibilizaci matky. Dle množství fetálních buněk lze rovněž indikovat potřebnou dávku anti-D. Nejsou referovány mateřské komplikace podávání anti-D globulinu v předporodním i postnatálním období. V současnosti je imunoglobulin vyráběn z lidské plazmy dárců s vysokou hladinou anti-D protilátek po přirozené expozici D antigenu. Technologie přípravy produktu prakticky vylučuje riziko přenosu infekčních agens (HIV, HAV, HBV, HCV, parvovirus B19 atd.) [38]. Teoretickým rizikem podávání anti-D globulinu pro plod je možnost vyvolání fetální hemolytické anémie stejným mechanismem jako u senzibilizované pacientky. Imunoglobulin prochází trasplacentárně ale v praxi je většinou terapeutická dávka nízká vzhledem k počtu erytrocytů plodu a riziko iatrogenního poškození zanedbatelné [8].

Prevence Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen v těhotenství

Rutinní antenatální ani-D profylaxe není obvykle prováděna před 28. týdnem těhotenství, protože před začátkem třetího trimestru dochází k transplacentární hemoragii s následnou tvorbou mateřských protilátek jen vzácně [14]. The Cochrane Database of Systematic reviews prezentuje metaanalýzu dvou kontrolovaných randomizovaných studií [16], které zahrnují více než 4500 žen a hodnotí efektivitu antenatální anti-D profylaxe u Rh (D) negativních žen ve srovnání s kontrolní skupinou bez profylaxe. Při podání anti-D imunoglobulinu ve 28. a 34. týdnu bylo relativní riziko (RR) imunizace matky v průběhu těhotenství 0,42 (95% CI 0,15 - 1,17), po porodu Rh (D) pozitivního dítěte 0,42 (95% CI 0,15 - 1,17) a 12 měsíců po porodu Rh (D) pozitivního dítěte 0,41 (95% CI 0,16 - 1,04). Ačkoli tyto rozdíly nebyly statisticky významné, "the risk diference" (RD) mezi studovanou a kontrolní skupinou byl statisticky signifikantní (RD -0,01; 95% CI -0,01-0) a prokázal snížení incidence mateřské aloimunizace po podání anti-D profylaxe antenatálně. Ve studii s vyšší podávanou dávkou anti-D 100 µg (500 IU) [25] bylo relativní riziko (RR) imunizace matky za 2 - 12 měsíců po porodu Rh (D) pozitivního plodu ve srovnání se skupinou bez profylaxe 0,14 (95% CI 0,02 - 1,15). Rozdíl nebyl statisticky významný ale ženy, které dostaly profylaxi měly signifikantně méně často pozitivní Kleihauer-Bethkeho test v těhotenství (RR 0,60; 95% CI 0,41 - 0,88) a po porodu Rh (D) pozitivního dítěte (RR 0,60; 95% CI 0,46 - 0,79). Riziko Rh (D) aloimunizace matky v následném těhotenství nebylo sledováno. Nebyl pozorován rozdíl ve výskytu novorozeneckého ikteru. Podání nižší dávky anti-D 50 µg (250 IU) [27] se neukázalo jako přínosné. V obou studiích bylo Rh (D) negativním ženám po porodu Rh (D) pozitivního plodu podáno anti-D. Riziko Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen v průběhu prvního těhotenství a bezprostředně po porodu Rh (D) pozitivního dítěte je asi 1%. Antenatální podání 100 µg (500 IU) anti-D ve 28. a 34. týdnu těhotenství může snížit riziko aloimunizace asi na 0,2%. Nežádoucí účinky nebyly popsány. V Austrálii je dle metodického pokynu doporučena rutinní antenatální anti-D profylaxe u Rh (D) negativních žen ve 28. a 34. týdnu těhotenství [42]. Stejný postup se realizuje také ve USA, Kanadě i Velké Británii [21, 34, 35, 44,45]. Cílem dalšího výzkumu je stanovení optimální dávky anti-D imunoglobulinu, načasování prvního podání a následných intervalů. Je nutno stanovit reálnou efektivitu antenatální anti-D profylaxe a její ovlivnění rizika mateřské aloimunizace v následném těhotenství.

Prevence Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen po porodu Rh (D) pozitivního dítěte

The Cochrane Database of Systematic reviews prezentuje metaanalýzu šesti kontrolovaných randomizovaných studií [15], které zahrnují více než 10000 žen a hodnotí efektivitu podání anti-D imunoglobulinu Rh (D) negativním ženám, po porodu Rh (D) pozitivního plodu. Podání anti-D snižuje incidenci Rh (D) aloimunizace za 6 měsíců po porodu (RR 0,04; 95% CI 0,02 - 0,06) i v následném těhotenství (RR 0,12; 95% CI 0,07 - 0,23). Benefit je patrný bez ohledu na kompatibilitu mezi matkou a dítětem v systému ABO pokud je anti-D podáno do 72 hodin po porodu. Při prevenci Rh (D) aloimunizace v následném těhotenství byla vyšší dávka (? 200 µg anti-D) efektivnější než dávka nižší (? 50 µg anti-D). Podrobnou analýzu dat zobrazuje tab. 1. Optimální dávka anti-D při prevenci aloimunizace není přesně stanovena. Doporučená dávka anti-D imunogobulinu se v různých zemích liší a je do jisté míry závislá na jeho dostupnosti, ceně a nákladech spojených s laboratorním stanovením objemu fetomaternální hemoragie. V Británii je doporučena postpartálně dávka minimálně 100 µg (500 IU) [44], v Austrálii 125 µg (625 IU) [42], v USA a částech Evropy 200-300 µg (1000-1500 IU). Je všeobecně akceptováno, že 25 µg (125 IU) anti-D by mělo pokrýt až 1 ml Rh (D) pozitivních erytrocytů nebo 2 ml celé krve. Z toho vyplývá, že 100 µg (500 IU) by mělo zabránit imunizaci pokud fetomaternální hemoragie nepřestoupí 8 ml a 300 µg anti-D postačí na 30 ml fetální krve. Transplacentární hemoragie více než 30 ml je vzácná a dochází k ní u méně než 0,6% porodů [58]. Podání anti-D imunoglobulinu všem Rh (D) negativním ženám do 72 hodin po porodu Rh (D) pozitivního dítěte, nebyla-li v jejich séru prokázána přítomnost anti-D protilátek, snižuje riziko Rh (D) aloimunizace. Efekt je patrný bez ohledu na kompatibilitu mezi matkou a dítětem v systému AB0. Optimální dávka anti-D není přesně stanovena. Anti-D je nutno podat i v případě, že Rh (D) status dítěte není znám. Cílem dalšího výzkumu by mělo být stanovení optimální dávky anti-D imunoglobulinu. Efektivita bezprostředního podání menší dávky anti-D v kombinaci se screeningem množství fetomaternální hemoragie a následným doplněním anti-D v případě potřeby by měla být porovnána s efektivitou podávání jednorázově větší dávky anti-D paušálně.

Současná situace v České republice

Od 1. ledna 1972 se řídila prevence Rh (D) aloimunizace Směrnicemi ministerstva zdravotnictví ČSR č. 18/1971 Věst. MZ ČSR "Ochrana proti Rh izoimunizaci" (reg. v částce 38/1971 Sb.) vydanými podle § 70 odst. 1 písm. c) zákona č. 20/1966 Sb. o péči o zdraví lidu, výnos ze dne 30. 11. 1971 č.j. LP-252.3-29. 6. 71. Dle tohoto závazného opatření byla prováděna prevence Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen po porodu Rh (D) pozitivního dítěte podáním anti-D imunoglobulinu v dávce 250 mikrogramů nitrosvalově, a to nejpozději do 72 hodin po porodu, nebyla-li během těhotenství v jejich krevním séru prokázána přítomnost anti-Rh (D) protilátek. Podání anti-D bylo indikováno při současné kompatibilitě mezi matkou a plodem v systému AB0. V případě zvýšeného nebezpečí prostupu červených krvinek plodu do krve matky (porod císařským řezem, porod s příznaky předčasného odlučování lůžka, porod s patologií ve III. době porodní), se podávala do stejné doby dvojnásobná dávka, tj. 500 mikrogramů IgG anti-D. Tyto směrnice byly zrušeny výnosem Ministerstva zdravotnictví a sociálních věcí ČSR ze dne 2. března 1989 č. j. LP/2-252-2.3 (reg. v částce 5/1989 Sb.). Výnos nabyl účinnosti dnem 20. 3. 1989. Následuje text " Uvedená problematika bude řešena ministerstvem zdravotnictví a sociálních věcí ČSR v rámci odborného řízení zdravotnických služeb. Výnos bude uveřejněn ve Věstníku ministerstva zdravotnictví a sociálních věcí ČSR a lze do něj nahlédnout na krajských a okresních národních výborech a v ústavech národního zdraví. V učebnicích porodnictví a odborné literatuře týkající se problematiky prevence Rh (D) aloimunizace matky, vydanými v České republice po roce 1990 [24, 37, 54, 59] je citován následující "metodický návod" Ministerstva zdravotnictví a sociálních věcí ČR č.j. LP/2-252-5.4.89:

OCHRANA PROTI Rho (D) ALOIMUNIZACI

Ministerstvo zdravotnictví a sociálních věcí ČR vydává k ochraně proti Rho (D) aloimunizaci tento metodický návod:

1. Při dispenzární péči o těhotné ženy věnují lékaři zvláštní pozornost ženám, jestliže.
   • mají krevní skupinu Rho (D) negativní
   • během těhotenství nebyla v jejich krevním séru prokázána přítomnost anti-Rho (D) protilátek.
2. Zjistí-li lékař uvedené skutečnosti, poučí ženu o nutnosti ochrany proti Rho (D) aloimunizaci, přitom vyzve ženu, aby předložila na ženském oddělení nemocnice s poliklinikou, kde bude přijata k porodu, průkazku pro těhotné.
3. Lékař poskytující péči při porodu provede popř. zajistí odběr pupečníkové krve novorozence na vyšetření AB0 krevní skupiny, Rho (D) a stanovení přímého antiglobulinového (Coombsova) testu. Je-li
   • krevní skupina novorozence Rho (D) pozitivní popřípadě Du pozitivní,
   • přímý antiglobulinový test negativní, aplikuje lékař matce imunoglobulin anti-Rho (D) (dále jen "IgG anti-D") a to nitrožilně (dále jen i.v.) v dávce 100 mikrogramů (dále jen µg), nebo nitrosvalově (dále i.m.) v dávce 250 µg. Nejpozději do 72 hodin po porodu.
4. Je-li při porodu zvýšené nebezpečí prostupu červených krvinek plodu do krve matky (porod císařským řezem, porod s příznaky předčasného odlučování lůžka, porod s patologií ve III. době porodní), podává se do stejné doby dvojnásobná dávka, t.j. 200 µg IgG anti-D i.v. nebo 500 µg IgG anti-D i.m.
5. V I. trimestru u žen Rho (D) negativních se po samovolném potratu nebo UPT (mimo tzv. "miniinterupce") nebo po operaci mimoděložního těhotenství nebo při biopsii choria z genetické indikace, podává 100 µg IgG anti-D i.m. nebo 50 µg i.v.
6. Po indukovaných abortech ve II. trimestru a po amniocentéze ve II. a III. trimestru, proniká-li jehla placentární tkání, se u žen Rho (D) negativních podává 100 µg IgG anti-D i.v., nebo 250 µg IgG anti-D i.m.
7. Ženě, které bude aplikován IgG anti-D, vystaví lékař písemné potvrzení se základními údaji - jméno, adresa, důvod aplikace IgG anti-D, preparát, dávka, způsob aplikace.
8. IgG anti-D se nepodává ženám, v jejichž krevním séru byla prokázána přítomnost anti-Rho (D) protilátek a ženám starším 37 let, pokud neplánují další těhotenství, po poučení ženy lékařem, která toto stvrdí svým podpisem do zdravotnické dokumentace.
9. Podle tohoto metodického návodu se postupuje od 15. 4. 1989.
10. Směrnice č. 18/1971 Věst. MZ ČSR o ochraně proti Rh izoimunizaci byly zrušeny výnosem ze dne 2. 3. 1989, č.j.: LP/2-252-2.3.1989

Dle konzultace Ministerstva zdravotnictví ČR, byl však tento text zřejmě pouze rozmnožen, rozeslán a dosud nebyl ve Věstníku MZ ČR uveřejněn. Zdravotní pojišťovny v souladu s vyhláškou MZ ČR č. 589/2004 Sb., o úhradách léčiv a potravin pro zvláštní lékařské účely, ve znění vyhlášky MZ ČR č. 225/2005 Sb., hradí svým pojištěncům přípravek PARTOBULIN SDF inj. podle symbolu K.

Prevence Rh (D) aloimunizace u Rh (D) negativních žen

Na začátku těhotenství je u všech žen stanovena krevní skupina + Rh faktor a vyšetřen titr antierytrocytárních protilátek. Je-li krevní skupina ženy Rh (Du) pozitivní "weak rhesus positive" není provedení prevence Rh (D) aloimunizace indikováno.
Rh (D) negativním ženám, nebyla-li v jejich séru prokázána přítomnost anti-Rh (D) protilátek, je vhodné podat ve 28. a ve 34. týdnu těhotenství imunoglobulin anti-Rh (D) (dále jen "IgG anti-D") v dávce minimálně 100 µg nitrosvalově. IgG anti-D lze podat i jednorázově jen ve 28. týdnu v dávce 250 µg. Tento postup může vést ke snížení incidence antepartální Rh (D) aloimunizace o 80 % (z 1% na 0,2%) [16].
V 1. trimestru u žen Rh (D) negativních se po samovolném potratu s instrumentální revizí dutiny děložní, umělém ukončení těhotenství, evakuaci molární gravidity, biopsii choria z genetické indikace nebo po operaci mimoděložního těhotenství, podává 100 µg IgG anti-D.
Ve 2. a 3. trimestru po indukovaném abortu, amniocentéze, kordocentéze nebo při jiných invazivních výkonech prenatální diagnostiky a fetální terapie, při porodnickém krvácení, intrauterinním úmrtí plodu, pokusu o zevní obrat konce pánevního, po břišním poranění nebo v situacích kdy existuje potenciální riziko senzibilizace matky Rh (D) antigeny plodu se podává Rh (D) negativním ženám 250 µg IgG anti-D.
Poločas podaného IgG anti-D je přibližně 24 dní. U 15-20% pacientek, kterým je aplikováno IgG anti-D ve 28. týdnu je však možné detekovat nízký titr anti-D (obvykle 2 nebo 4) ještě i v termínu porodu [1].
Rh (D) negativním ženám, po porodu Rh (D) pozitivního, popřípadě Rh (Du) pozitivního dítěte, nebyla-li v jejich séru prokázána přítomnost anti-Rh (D) protilátek, je nutné aplikovat IgG anti-D v dávce 250 µg nitrosvalově. Tato dávka by měla být podána matce co nejdříve po porodu, nejpozději do 72 hodin. Je-li při porodu zvýšené nebezpečí prostupu červených krvinek plodu do krve matky (porod císařským řezem, traumatický vaginální porod, mrtvorozený plod, porod vícečetného těhotenství, porod s příznaky předčasného odlučování lůžka, porod s patologií ve III. době porodní atd.), podává se dvojnásobná dávka.
IgG anti-D v dávce 20 µg podané nitrosvalově by mělo pokrýt 1 ml fetálních Rh (D) pozitivních erytrocytů nebo 2ml celé krve. Z toho vyplývá, že 250 µg IgG anti-D by mělo zabránit aloimunizaci při fetomaternální hemoragii 25 ml plné fetální krve.
Přibližně jen u 7-8 z 1000 porodů dochází k fetomaternální hemoragii přesahující 4 ml. U téměř 50 % všech případů však není přítomen žádný rizikový faktor [34, 35, 39, 44]. V řadě zemí je proto doporučeno po porodu stanovit objem fetomaternální hemoragie k upřesnění dávky IgG anti-D potřebné k prevenci Rh (D) aloimunizace matky (Velká Británie, USA, Kanada, Francie, Irsko). Je-li provedeno kvantitativní stanovení množství fetálních erytrocytů proniklých do oběhu matky, je indikováno podání 10 µg IgG anti-D na 0,5 ml fetálních erytrocytů nebo 1 ml plné krve.
Při opomenutí provedení prevence Rh (D) aloimunizace do 72 hodin po potenciálně senzibilizující události má ještě smysl podat IgG anti-D do 13 dní, v mimořádných případech je doporučeno podání s odstupem maximálně 28 dní po porodu [5].
Ženě, které byl aplikován IgG anti-D, je nutné vystavit potvrzení s přesným popisem množství a způsobu podání. IgG anti-D se nepodává ženám, v jejichž krevním séru byla prokázána přítomnost anti-Rh (D) protilátek. Vyjma případů kdy se jedná o přetrvávající hladinu antenatálně podaného IgG anti-D. Není-li absolutní jistota o původu anti-Rh (D) protilátek v séru matky měla by být prevence Rh (D) aloimunizace provedena. IgG anti-D je nutno podat i v případě, že Rh (D) status dítěte není znám.

Ekonomické náklady spojené s prováděním prevence Rh (D) aloimunizace

I přes zavedení prevence Rh alloimunizace anti-D globulinem je odhadována ve Spojených státech incidence mateřské Rh (D) alloimunizace na 6,7 případů na 1000 živě narozených [31]. V České republice nejsou podobná data k dispozici ale při stejné incidenci by se jednalo o asi 670 případů ročně. Přibližně v 10% všech těhotenství nastává situace, že Rh (D) negativní matka bude mít Rh (D) pozitivní plod a asi 60% Rh (D) negativních žen bude mít v první graviditě Rh (D) pozitivní plod [8]. Stojí-li v současnosti jedna dávka anti-D globulinu á 250 µg cca 1000,- Kč., potom podání 250 µg anti-D všem Rh (D) negativním ženám po porodu Rh (D) pozitivního plodu (při cca 100.000 porodech ročně - 10.000 ampulí) představuje částku asi 10 milionů Kč. Je-li zvýšené nebezpečí prostupu fetálních erytrocytů do oběhu matky je nutné podat ještě dalších 250 µg anti-D (cca 30% případů - 3.000 ampulí, 3 miliony Kč.). Pokud by se podávala antenatální profylaxe ve 28. týdnu všem Rh (D) negativním ženám stoupla by spotřeba cca o 15.000 ampulí á 250 µg (15 milionů Kč.). Ampule s dávkováním anti-D á 100 µg nejsou u nás na trhu v současnosti k dispozici. Do kalkulace nákladů není započítáno podání anti-D Rh (D) negativním ženám v situacích kdy existuje potenciální riziko senzibilizace Rh (D) antigeny plodu (potrat, ektopická gravidita, invazivní výkony prenatální diagnostiky atd.). Data publikovaná Ústavem zdravotnických informací a statistiky ČR uvádí v současnosti ročně asi 140.000 hlášených potratů (spontánní potraty, umělá ukončení těhotenství, ektopické gravidity) a více než 15.000 invazivních výkonů prováděných při prenatální diagnostice nebo terapii.

ZÁVĚR

Text metodického návodu "Ochrana proti Rh (D) aloimunizaci" byl zřejmě v roce 1989 jen rozmnožen, rozeslán a dosud nebyl ve Věstníku MZ ČR uveřejněn. Problematika provádění prevence Rh (D) aloimunizace není v současnosti v České republice řešena ani doporučením ČGPS ČLS JEP. Vzhledem k medicínskému významu a nezanedbatelným ekonomickým nákladům spojeným s prováděním prevence Rh (D) aloimunizace by bylo vhodné stanovit přesné metodické postupy.

LITERATURA

1. ACOG - American College of Obstetricians and Gynecologists. Prevention of RhD alloimmunization. ACOG practice bulletin no.4. Washington, DC, 1999.
2. Ascari, W. Q., Levine, P., Pollack, W. Incidence of maternal Rh immunization by AB0 compatible and incompatible pregnancies. B. M. J., 1969, 1, p. 399-401.
3. Ascari, W. Q., Allen, A. E., Baker, W. J., Pollack, W. Rho (D) immune globulin (human); evaluation in women at risk of Rh immunization. J. A. M. A., 1968, 205, p. 71-74.
4. Bishop, G. J., Krieger, V. I. One millilitre injections of RHo (D) immune globulin (human) in the prevention of Rh immunization; a further report on the clinical trial. Med. J. Aust., 1969, 2, p. 171-174.
5. Bowman, J. M. Controvesies in Rh prophylaxis. Who needs Rh immune globulin and when shoud it be given? Am. J. Obstet. Gynecol., 1985, 151, p. 289-294.
6. Bryant, E. C., Hart, G. D., Cairns, D. et al. Clinical evaluation of Rho (D) immune globulin (human) in Canada. Can. Med. Assoc. J., 1969, 101, p. 82-83.
7. Buchanan, D. I., Bell, R. E., Beck, R. P., Taylor, W. C. Use of different doses of anti-Rh D in the prevention of Rh isoimmunisation. Lancet, 1969, 2, p. 288-290.
8. Chilcott, J., Lloyd, J. M., Wight, J. et al. A review of the clinical effectiveness and cost effectiveness of routine anti-D prophylaxies for pregnant women who are Rhesus (RhD) negative 2002, National Institute of Clinical Excelence, London.
9. Chown, B., Duff, A. M., James, J. et al. Prevention of primary Rh immunization: first report of the Western Canadian Trial, 1966-1968. Can. Med. Assoc. J., 1969, 100, p. 1021-1024.
10. Clarke, C. A., Donohoe, W. T. A., Finn, R. et al. Prevention of Rh-haemolytic disease: final results of the "high risk" clinical trial. A combined study from centres in England and Baltimore. B. M. J., 1971, 2, 607-609.
11. Clarke, C. A. Prophylaxis of Rhesus iso-immunization. Br. Med. Bull., 1968, 24, p. 3-9.
12. Clarke, C. A., Donohoe, W. T. A., Durkin, C. M. et al. Prevention of Rh-haemolytic disease: results of a clinical trial. A combined study from centres in England and Baltimore. B. M. J., 1966, 2, p. 907-914.
13. Clarke, C. A., Sheppard, P. M. Prevention of Rhesus heamolytic disease (letter). Lancet, 1965, p. 343.
14. Contreras, M. The prevention of Rh haemolytic disease of the fetus and newborn - general background. Br. J. Obstet. Gynaecol., 1998, 105, p. 7-10.
15. Crowther, C., Middleton, P. Anti-D administration after childbirth for preventing Rhesus alloimmunisation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, 4 (updated November 2004).
16. Crowther, C., Middleton, P. Anti-D administration in pregnancy for preventing Rhesus alloimmunisation. The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, 4 (updated February 2005).
17. Dudok De Wit, C., Borst-Eilers, E., Weerdt, C. M., Kloosterman, G. J. Prevention of Rhesus immunisation. A controlled clinical trial with a comparatively low dose of anti-D immunoglobulin. B. M. J, 1968, 4, p. 477-479.
18. Finn, R. Liverpool experience with Rh immunoglobulin. Transfusion, 1968, 8, p. 148-149.
19. Freda, V. J., Gorman, J. G., Pollack, W. et al. Prevention of Rh isoimmunisation; progress report of the clinical trial in mothers. J. A. M. A., 1967, 199, p. 140-144.
20. Freda, V. J., Gorman, J. G., Pollack, W. Rh factor; prevention of isoimmunization and clinical trial on mothers. Science, 1966, 151, p. 828-830.
21. Fung Kee Fung, K., Eason, E., Crane, J. et al.; Maternal-Fetal Medicine Committee, Genetics Committee. Prevention of Rh alloimmunization. J. Obstet. Gynaecol. Can., 2003, 25, p. 765-773.
22. Gravenhorst, J. B. Effective care in pregnancy and childbirth. In Chalmers, I., Enkin, M. W., Keirse, M. J. N. C. Rhesus isoimmunisation. Oxford: Oxford University Press, 1989, p. 565-577.
23. Godel, J. C., Buchanan, D. I., Jarosch, J. M., McHuhg, M. Significance of Rh-sensitization during pregnancy; its relation to a preventive programme. B. M. J., 1968, 2, p. 479-482.
24. Hájek, Z. Nepravidelnosti plodového Vejce. Rh-izoimunizace. In Čech, E. et al. Porodnictví, Praha: GRADA Publishing, 1999, s. 169-172.
25. Huchet, J., Dallemagne, S., Huchet, C. et al. The antepartum use of anti-D immunoglobulin in rhesus negative women. Parallel evaluation of fetal blood cells passing through the placenta. The results of a multicentre study carried out in the region of Paris. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., 1987, 16, p. 101-111.
26. Jennings, E. R., Dibbern, H. H., Hodell, F. H. et al. Long Beach (California) experience with Rh immunoglobulin. Transfusion, 1968, 8, p. 146-147.
27. Lee, D., Rawlinson, V. I. Multicentre trial of antepartum low-dose anti-D immunoglobulin. Transfusion Medicine, 1995, 5, p. 15-19.
28. Ľubušký, M., Procházka, M., Šantavý, J. et al. Aktuální management těhotenství s rizikem rozvoje anémie plodu. Čes. Gynek., 2006 (v tisku).
29. Ľubušký, M., Procházka, M., Šantavý, J. et al. Přínos dopplerovského vyšetření pro těhotenství s rizikem alloimunní anémie plodu. Čes. Gynek., 2005, 70, s. 27-29.
30. Ľubušký, M., Procházka, M., Šantavý, J. et al. Dopplerometrie při pozouzení fetální anémie" Čes. Gynek., 2004, 69, s. 316-320.
31. Martin, J. A., Hamilton, B. E., Ventura, S. J. et al. Births: final data for 2001. Natl. Vital. Stat. Rep., 2002, 51, p. 1-102.
32. Medical Research Council. Controlled trial of various anti-D dosages in suppression of Rh sensitization following pregnancy. B. M. J., 1974, 2, p. 75-80.
33. Moise, K. J. Red blood cell alloimmunization in pregnancy. Semin. Hematol., 2005, 42, p. 169-178.
34. Moise, K. J. Management of Rhesus alloimmunization in pregnancy. Business Briefing: Womens's Healthcare, 2005, p. 2-6.
35. Moise, K. J. Management of Rhesus alloimmunization in pregnancy. Obstet. Gynecol., 2002, 100, p. 600-611.
36. Moise, K. J. Non-anti-D antibodies in red-cell alloimunization. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 2000, 92, p. 75-81.
37. Mrázek, M. Nepravidelnosti plodového vejce. Rh izoimunizace a další hemolytická onemocnění plodu způsobená inkompatibilitou krve matky a plodu. In Zwinger, A. et al. Porodnictví. Praha: GALÉN, 2004, s. 257-264.
38. National Blood Authority. Gudelines on the prophylactic use of Rh D immunoglobulin (anti-D) in obstetrics 2003, N. H. M. R. C., Canberra, A. C. T.
39. Ness, P. M., Baldwin, M. L., Niebyl, J. R. Clinical high-risk designation does not predict excess fetal-maternal haemorrhage. Am J. Obstet. Gynecol., 1987, 156, p. 154-158.
40. NHMRC - National Health and Medical Research Council. Australia. Guidelines on the prophylactic use of Rh D immunoglobulin (anti-D) in obstetrics 1999. www.nhmrc.health.gov.au/publicat/pdf/wh27.pdf
41. Pollack, W., Gorman, J. G., Freda, V. J., Ascari, W. Q., Allen, A. E. Baker, W. J. Results of clinical trials of RhoGAM in women. Transfusion, 1968, 8, p. 151-153.
42. RANZCOG - Royal Australian and New Zealand College of Obstetricians and Gynaecologists. Guidelines for the use of RH D Immunoglobulin (Anti-D) in obstetrics in Australia 2004. www.ranzcog.edu.au/publications/statements/C-obs6.pdf
43. RCOG - Royal College of Obstetrics and Gynaecology. United Kingdom. Use of Anti-D immunoglobulin for Rh prophylaxis 2000. www.rcog.org.uk/guidelines/antid.html
44. RCOG - Royal College of Obstetrics and Gynaecology. United Kingdom. Green Top Guidelines 2002. Use of Anti-D immunoglobulin for Rh prophylaxis 2002. www.rcog.org.uk/index.asp?PageID=512
45. RCOG - Royal College of Obstetrics and Gynaecology. United Kingdom. NICE - National Institute for Clinical Excellence's Technology Appraisal Gudance No 41. Guidance on the use of routine antenatal anti-D prophylaxis for RhD-negative women, May 2002. www.nice.org.uk/pdf/prophylaxisFinalguidance.pdf
46. Robertson, J. G., Holmes, C. M. A clinical trial of anti-Rho (D) immunoglobulin in the prevention of Rho (D) immunization. J. Obstet. Gynaecol. Br. Cmmwlth., 1969, 76, p. 252-255.
47. Robertson, J. G. Edinburg (Scotland) experience with Rh immunoglobulin. Transfusion, 1968, 8, p. 149-150.
48. Schumacher, G. F. B., Schneider, J. Current problems in prohylactic treatment of Rh-erythroblastosis; an invitational symposium. J. Reprod. Med., 1971, 6, p. 232-255.
49. Stenvecher, M. A., Davies, I. J., Weisman, R., Gross, S. Rho (D) immune globulin; a double blind clinical trial. Am. J. Obstet. Gynecol., 1970, 106, p. 316-317.
50. Stern, K., Goodman, H. S., Berger, M. Experimental isoimmunisation to hemoantigens in man. Journal of Immunology, 1961, 87, p. 189.
51. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS). Potraty ČR 2004.
52. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS). Rodička a novorozenec 2003.
53. Ústav zdravotnických informací a statistiky ČR (ÚZIS). Narození s vrozenou vadou v roce 2002.
54. Ventruba, P. Patologické těhotenství. Sérologický konflikt. Rh - izoimunizace. In Roztočil, A. et al. Porodnictví. Brno: MIKADA, 2001, s. 190-191.
55. White, C. A., Visscher, R. D., Visscher, H. C., Wade, M. E. Rho (D) immune prohylaxis; a double blind cooperative study. Obstet. Gynecol, 1970, 36, 341-346.
56. Woodrow, J. C., Clarke, C. A., McConnel, R. B. et al. Prevention of Rh-haemolytic disease. Results of the Liverpool "low-risk" clinical trial. B. M. J., 1971, 2, p. 610-612.
57. Woodrow, J. C., Clarke, C. A., Donohoe, W. T. et al. Prevention of Rh-haemolytic disease; a third report. B. M. J., 1965, 1, p. 279-283.
58. Zipursky, A. Rh hemolytic disease of the newborn - the disease eradicated by immunology. Clin. Obstet. Gynecol., 1977, 20, p. 759-772.
59. Žižka, Z., Calda, P. Prevence, diagnostika a léčba erytrocytární alloimunizace v těhotenství. Mod. Gynek. Porod., 1998, 7, p. 104-121.

Tab. 1. Prevence Rh (D) aloimunizace Rh (D) negativních žen po porodu Rh (D) pozitivního plodu. Upraveno dle The Cochrane Database of Systematic Reviews, 2005, 4; anti-D - imunoglobulin anti-Rh (D), KS - kontrolní soubor.

Pozn.: Tabulky, grafy a obrázky naleznete v souboru Formát PDF ».