Úvod

V současné době je zaměřena celá řada studií na vztah mezi přítomností trombofilie a výskytem závažných komplikací těhotenství. Do etiopatogenetické souvislosti bývají dávány především opakované potrácení, intrauterinní úmrtí plodu, růstová retardace plodu a preeklampsie. Vzhledem k závažnosti těchto komplikací a jejich podílu na celkové mateřské i neonatální morbiditě a mortalitě probíhá rovněž intenzivní výzkum v oblasti trombotických komplikací fetoplacentárního řečiště.

Cévy v oblasti uložení placenty vykazují u patologicky probíhajících těhotenství celou řadu změn [29,7] Tyto odchylky však často bývají nespecifické, a ne vždy jsou trombotického charakteru. Například v experimentálních studiích bylo prokázáno, že antifosfolipidové protilátky mohou indukovat akceleraci odumírání buněk trofoblastu, a omezit tak trofoblastickou invazi [43]. Podobně i zvýšená hladina homocysteinu může vyvolávat apoptózu trofoblastu [12].

Za fyziologických okolností vyvolává kontakt extravilózního trofoblastu s tkání mateřských spirálních arterií změny, které jsou naprosto nezbytné pro zdárný průběh těhotenství. Nejdůležitější změnou je migrace endovaskulárního trofoblastu do stěny spirálních arterií, postupné nahrazování endotelu a vytváření čepů okolo jejich vyústění do intervilózních prostor. Tyto změny zároveň s redukcí svalové a elastické složky cévní stěny, umožňují účinnou regulaci tlaku krve v intervilózních prostorech [28]. Změny probíhají v průběhu těhotenství ve dvou fázích.

Postižení cév placentárního lůžka

Porucha vaskulatury v oblasti uložení plodového lůžka může být omezena pouze na intramyometrální úseky spirálních arterií. Tato lokalizace je typická pro abnormální průběh druhé vlny trofoblastické invaze mezi 16.–22. týdnem těhotenství. Jsou-li patrné změny po celé délce spirálních arterií od jejich odstupu z radiální arterie až po vyústění do intervilózních prostor, svědčí to pro poruchu migrace trofoblastu již v 1. fázi, tedy mezi 6.–12. týdnem těhotenství. Tato insuficientní transformace spirálních arterií v nízkoodporové řečiště neumožňuje adekvátní krevní zásobení intervilózních prostor [28]. I přes rozsáhlý výzkum v této oblasti není stále příčina insuficientní migrace trofoblastu známa.

Dalším typem postižení cév placentárního lůžka je akutní ateróza (obr. 1, 2). Je charakterizována přítomností pěnových buněk, fibrinoidní nekrózy a perivaskulárního lymfocytárního infiltrátu. Pěnové buňky mohou obliterovat lumen cév a způsobit trombózu mateřských cév. Tento histologický obraz je při imunohistochemickém vyšetření charakterizován přítomností značného množství lipoproteinů a představuje nosič pro aterogenní a trombogenní apoprotein a low-density lipoproteiny (LDL).

Léze bývá často nalézána u těhotných s preeklampsií, růstovou retardací plodu a také u předčasných porodů. Omezený průtok spirálními arteriemi vede k infarzaci přilehlého okrsku placenty (obr. 3).

Postižení cév placenty

Trombotické příhody jsou popisovány také ve fetální části oběhu. Dřívější termín „trombóza fetálních cév“ je nyní nahrazován názvem „trombotická vaskulopatie plodu“ (TVP). Toto označení lépe vystihuje širokou škálu histopatologických obrazů, která zahrnuje hemoragickou endovaskulitidu, obliterující endarteriitidu, fibromuskulární sklerotizaci a fibrinoidní vaskulopatii. Výsledkem je nález tzv. avaskulárních klků, které při rozsáhlejším postižení vytvářejí ostře ohraničená ložiska, většinou trojúhelníkovitého tvaru s bazí na choriální ploténce. Mikroskopicky pak nalézáme ve vrcholu této léze trombotizovanou cévu.

Zatímco vztah porodnických komplikací a trombofilie matek je v současné době podroben intenzivnímu výzkumu, o souvislostech s koagulačními poruchami plodu toho je známo velmi málo. TVP bývá často spojována s přítomností trombofilních stavů plodu a má velmi vážné klinické důsledky. Kraus et al [32] popisují zvýšený výskyt postižení CNS včetně mozkové obrny u dětí, kde byla prokázána trombotizace fetální části oběhu na podkladě trombofilií. Redline et al [47] prokázali na souboru 29 případů statisticky významnou souvislost mezi přítomností závažných komplikací, jako jsou růstová retardace a asfyxie plodu, a výskytem avaskulárních klků. Ariel et al [4] v recentní práci na dobře definovaném souboru 64 novorozenců, testovaných na trombofilii, jejichž placenta byla podrobena extenzivnímu histopatologickému vyšetření, však neprokázali statisticky významný rozdíl ve výskytu placentárních cévních lézí ve skupinách dětí s a bez trombofilie.

Trombotizace intervilózního prostoru

Trombotizace intervilózního prostoru bývá při mikroskopickém vyšetření nalézána poměrně často a její výskyt stoupá směrem k termínu porodu. Při podrobnějším histopatologickém, imunologickém a molekulárním vyšetření bývají při rozboru složení trombu nalézány elementy mateřské i fetální. Trombotizace je tedy místem kontaktu částí mateřského i fetálního oběhu. Při nálezu velkého množství trombů v intervilózním prostoru uvažujeme o úniku fetálních erytrocytů placentou a možné fetomaternální transfuzi. Při významné fetální anémii nejasné etiologie tak může histologické vyšetření placenty pomoci k odhalení příčiny anémie plodu.

Dalším velmi častým nálezem je zmnožený perivilózní fibrinoid (obr. 4). Tento nález je však bez většího klinického významu. Při rozsáhlém postižení placenty (30 %) však bývá popisován vyšší výskyt růstové retardace plodů a intrauterinních úmrtí [30]. Makroskopicky nalézáme většinou nepravidelně utvářená rozsáhlá bělavá ložiska, která při mikroskopickém rozboru vykazují excesivní zmnožení fibrinoidu v intervilózních prostorách mezi placentárními klky. V některých případech bývá zmnožení fibrinoidu nalézáno v okolí klků při bazální ploténce. V tomto případě hovoříme o infarzaci mateřského lůžka (maternal floor infarction); (obr. 5). Příčina zvýšeného ukládání fibrinoidu v intervilózních prostorách není přesně známa. Předpokládá se však, že podkladem je reparativní proces jako odpověď na zvýšenou apoptózu trofoblastických buněk [36].

Trombofilie a postižení cév fetoplacentárního řečiště

Závažné porodnické stavy jako preeklampsie, intrauterinní růstová retardace plodu, abrupce placenty a úmrtí plodu in utero jsou doprovázeny podobnými histopatologickými nálezy [29]. Patologické nálezy u těchto komplikací zahrnují většinou přítomnost infarzace a trombotizaci v některé části fetoplacentárního řečiště. Trombofilní stavy podmíněné různými prokoagulačními patofyziologickými mechanizmy bývají rovněž dávány do souvislosti s výše zmíněnými perinatologickými problémy, proto se tímto problémem v současné době zabývá celá řada studií.

1. Mutace faktoru V-Leiden (FVL)

Geneticky podmíněná mutace koagulačního faktoru V-Leiden je dávána do souvislostí s celou řadou porodnických komplikací (tab. 1). Zatímco v případě hluboké žilní trombózy je u heterozygotů v graviditě jednoznačně prokázáno zvýšené riziko (OR 8,5–9,3), u ostatních závažných stavů tomu tak není. Studie zaměřené na výskyt FVL u preeklamptiček vykazují značně rozdílné výsledky od vysoce signifikantních (Kupferminc et al: OR 4,6–5,3) [33] až po zcela negativní (Shaugnessy, De Grooth: OR 1,0, resp. 1,1). Alfirević [3] ve své metaanalýze 18 studií dochází k riziku OR 1,6 95 % CI (1,2–2,1) u heterozygotů FVL.

Vzhledem k velké geografické diverzitě výskytu FVL je rozdílnost výsledků pravděpodobně podmíněna různým typem populace, na níž byly studie prováděny, odlišností typu studie a zejména strukturou a výběrem kontrolního souboru. Podobné rozdíly najdeme i u ostatních sledovaných komplikací. V případě opakovaných potratů nachází OR 0,9–4,0. Metaanalýza zaměřená na výskyt časných a pozdních potratů prokázala, že nosičství FVL je spojeno s OR 2,0 95 % CI (1,13–3,58) u časných potratů a OR 7,83 95% CI (2,83–21,67) u potratů druhotrimestrálních [49].

Růstová retardace plodu (IUGR) může být vyvolána příčinami mateřskými, fetálními a poruchami funkce placenty. Mezi mateřské příčiny patří také vrozené či získané trombofilie spojené s chronickou cévní nedostatečností. Mezi etiologické činitele z tzv. placentárních příčin můžeme počítat např. chronické odloučení části plodového lůžka s restrikcí fetoplacentárního oběhu a rozsáhlé infarzace placenty. Také vztah IUGR k trombofiliím zůstává kontroverzní. Důkazem jsou práce švédských autorů [38,39] na totožném vzorku populace s rozdílným typem designu studie. Výsledek retrospektivní studie prokázal OR 2,4 (1,2–4,5), zatímco rozsáhlá prospektivní studie s neselektovanou rozsáhlou kontrolní skupinou vykázala OR 0,8 (0,4–1,6). Situace je ještě složitější u dalších porodnických komplikací vzhledem k velmi nízké frekvenci výskytu. V případě abrupce placenty udává Alfitrević et al [3] ve své metaanalýze OR 6,7 95 % CI (2,0–21,6) pro heterozygotní formu Leidenské mutace. Obtížnost interpretace výsledků jednotlivých studií také dokazují data 2 studií stejného designu provedené na švédské a české populaci, které byly řešeny v rámci našeho grantového úkolu. Výskyt heterozygotní formy FVL byl ve skupinách s abrupcí placenty 15,7 %, resp. 12,3 %, v kontrolních skupinách bylo ale zastoupení této mutace 10,2 % resp. 5,1 %. Při statistickém porovnání obou souborů dojdeme u švédského souboru k OR 1,5 95 % CI (0,9–2,7), zatímco pro naši populaci vychází OR 2,61 95 % CI (1,14–5,94) [46].

Vyhodnocení rizika vztahu antepartálního úmrtí a trombofilních mutací je, vzhledem k naštěstí poměrně nízkému výskytu této komplikace, rovněž velmi obtížné. Analýza pěti studií ze zabývajících se touto problematikou, z nichž pouze 1 měla více než 100 pacientů, stanovila pro heterozygotní formu OR 6,1 95 % (2,8–13,2) [3].

2. Protrombin G20210A

Mutace genu kódujícího protrombin (faktor II) koagulační kaskády G20210A vede k jeho zvýšené hladině. Mutace popsaná Poortem v roce 1996 bývá rovněž dávána do etiologické souvislosti s výskytem závažných porodnických komplikací (tab. 2).

Vzhledem k poměrně nízké prevalenci této mutace (l–2 %) je však vyhodnocení možných rizik pro těhotné ještě obtížnější než u Leidenské mutace. Studie zabývající se vztahem této mutace a preeklampsie vykazují mírné až středně vysoké riziko OR 2,1–3,8. Podobně je tomu u růstové retardace plodu a opakovaného potrácení. Alfirević et al [3] ve své metanalýze došli pro IUGR k OR 5,7 95 % CI (1,2–27,4) pro heterozygotní formu G20210A a v případě abrupce placenty dokonce OR 28,9 95 % CI (3,5–236,7).

3. Polymorfizmus C677T metylentetrahydrofolatreduktáza (MTHFR)

Termolabilní varianta C677T genu pro MTHFR je spojena s lehce až středně zvýšenou hladinou homocysteinu, zejména pokud je přítomen deficit kyseliny listové. Mechanizmus, jakým aminokyselina homocystein zvyšuje riziko trombózy, není přesně znám. Laboratorní testy prokázaly homocysteinem indukované změny povrchu endotelií a odlišné jsou i vlastnosti přirozených antikoagulancií. Výskyt této mutace je v evropské populaci poměrně častý, ale např. v africké populaci činí méně než 2 %. V těhotenství dochází fyziologicky ke snížení hladiny homocysteinu, avšak za určitých okolností může docházet k jeho zvýšení, a tím i podílu na etiologii trombotických komplikací v těhotenství (tab. 3).

U většiny studií nacházíme pouze mírně zvýšené riziko jednotlivých porodnických komplikací. Rovněž Alfirevićova metaanalýza [3] prokázala pro hyperhomocysteinemii u placentární abrupce OR 3,5 95% CI (1,5–8,1), homozygotní forma C677T a riziko IUGR 5,0 95 % CI (1,8–13,8).

Vzhledem ke všeobecně oblíbenému užívání multivitaminových preparátů obsahujících kyselinu listovou a vitaminy skupiny B dále nebezpečí této mutace klesá.

4. Ostatní trombofilní stavy

Svou četností v populaci jsou podstatně méně frekventované, ale pokud se s nimi setkáme, představují rovněž velmi závažný zdravotní problém. Deficit proteinu C, S a deficit antitrombinu představuji střední až vysoké riziko jak žilní trombózy u těhotných, tak riziko vzniku porodnických komplikací. Profylaktický a terapeutický přístup je vždy individuální na základě osobní a rodinné anamnézy. Vzhledem k velkému riziku možných komplikací volíme při potvrzení diagnózy většinou profylaxi LMWH, event. substituci v případě antitrombinu.

Závěr

Současný stav našeho poznání vztahu trombofilních mutací v etiologii porodnických komplikací neumožňuje ve většině případů učinit jednoznačný závěr. Stále není zcela jasné, v jakém rozsahu přispívají trombofilie ke vzniku preeklampsie, placentární abrupce, antepartálního úmrtí plodu, opakovaného potrácení či růstové retardace plodu. Protichůdné závěry a výsledky jednotlivých epidemiologických studií vyplývají většinou z malých vzorků vyšetřené populace. Je tedy třeba dále rozšířit vyšetřované populační vzorky a sestavit studie s dostatečnou statistickou výpovědní hodnotou. Další nesrovnalosti pravděpodobně pramení z geneticky podmíněné různorodosti vyšetřovaných kohort v jednotlivých zemích. Riziko, které trombofilní mutace představují pro vznik určité porodnické komplikace, se liší u jednotlivých populací. Je však možno na základě dnešních poznatků vyvodit, že nejsilnější asociace je mezi přítomností trombofilií a pozdních potratů, dále rizikem vzniku preeklampsie a IUGR. Patofyziologický mechanizmus, jakým trombofilie přispívají ke vzniku těchto komplikací, zdaleka není znám. Velmi pravděpodobně se na etiologii porodnických komplikací podílejí i další vrozené a získané faktory a dále určitý vliv zevního prostředí.

S dále se zdokonalující laboratorní technikou se objevují stále nové poznatky a jsou nalézány nové trombofilní mutace (PAI-1, mikropartikule, destičkové mutace), které mohou přispět k našemu poznání etiologie trombotických stavů. Je velmi pravděpodobné, že ani dnes všechny mutace ještě neznáme.

Složitost situace dokresluje fakt, že stejně závažnou komplikaci, např. těžkou preeklampsii, nalezeneme u ženy s i bez trombofilních mutací nebo nám známých rizikových faktorů. Je tedy pravděpodobné, že ani ostatní možné etiologické činitele ještě dnes neznáme přesně.

Ještě složitější je situace v případě profylaxe, resp. léčby trombofilních stavů. V současné době nemáme dostatečné množství informací, které by podporovaly jednotnou strategii při postupu ať už preventivním či léčebném. Vycházíme vždy z individuálního přístupu k těhotné, z její osobní a rodinné anamnézy. Přes nedostatek „evidence-based“ – důkazů však benefit antikoagulační léčby LMWH u pacientky s trombofilií a závažnou anamnézou vysoce převyšuje možná rizika, a to zdravotní i ekonomická.

Práce byla podpořena grantem IGA MZd. NH/6986-3 2002.

Tab. 1, 2, 3 jsou převzaty a upraveny se souhlasem autora dle Lindqvist P. Ärtlig trombofili och graviditet. Kjellberg U 2004: 19–33, Sweden.

Obrazový materiál z archivu autora.

Literatura

1. Abildgaard U. Antithrombin and related inhibitors of coagulation. In: Poller L (ed) Recent advances in blood coagulation. Edinburgh: Churchill Livingstone 1981: 151–73.
2. Alfirević Z, Mousa HA, Martlew V et al. Postnatal screening for thrombophilia in women with severe pregnancy complications Obstet Gynecol 2001; 97: 753–59.
3. Alfirević Z, Roberts D, Martlew V. How strong is the association between maternal thrombophilia and adverse pregnancy outcome? A sytematic review, European Journal of Obsterics&Gynaecology and Reproductive Biology 2002; 101: 6–14.
4. Ariel I, Anteby E, Hamani Y et al. Placental pathology in fetal thrombophilia. Hum Pathol 2004; 35: 729–33. 5. Bertina RM, Koeleman BP, Koster T et al. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C. Nature 1994; 369 (6475): 64–7.
5. Björk I, Olsson S, Shore J. Molecular mechanisms of the acceleratin effect of heparin on the reactions between antithrombin and the clotting proteinases. In: Lane D, Lindahl U, eds. Heparin: chemical and biological properties, clinical applications. London: Edward Arnold 1989: 229–55.
6. Brosens IA, Robertson WB, Dixon HG. The role of spiral arteries in the pathogenesis of preeclampsia. Obstet Gynaecol Annu 1972; 1: 177–91.
7. Braulke I, Pruggmayer M, Melloh P et al. Factor XII (Hageman) deficiency in women with habitual abortion: new subpopulation of recurrent aborters? Fertil Steril 1993; 59 (1): 98–101.
8. Comp PC, Nixon RR, Cooper MR et al. Familial protein S deficiency is associated with recurrent thrombosis. J Clin Invest 1984; 74(6): 2082–8.
9. Dahlbäck B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombophilia due to a previously unrecognized mechanizm characterized by poor anticoagulant response to activated protein C: prediction of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad Sci USA 1993; 90 (3): 1004–8.
10. Dahlbäck B, Stenflo J. A natural antikoagulant pathway: proteins C, S, c4b-binding protein and thrombomodulin. In: Bloom A, Forbes C, Thomas D, Tuddenham E (eds). Haemostasis and thrombosis. London: Churchill Livingstone 1994: 671–98.
11. Di Simone N, Maggiano N, Caliandro D et al., Homocysteine induces throphoblast cell death with apoptotic features. Biol Reprod 2003; 28: 1129–34.
12. Dizon Townson DS, Nelson LM, Easton K et al. The factor V Leiden mutation may predispose women to severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1996; 175 (4 Pt 1): 902–5.
13. Dekker GA, de Vries JI, Doelitzsch PM et al. Underlying disorders associated with severe early- -onset preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1995; 173 (4): 1042–8.
14. den Heijer M, Koster T, Blom HJ et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334(12): 759–62.
15. de la Calle M, Usandizaga R, Sancha M et al. Homocysteine, folic acid and Bgroup vitamins in obstetrics and gynaecology. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 107 (2): 125–34.
16. de Vries JI, Dekker GA, Huijgens PC et al. Hyperhomocysteinaemia and protein S deficiency in complicated pregnancies. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104 (11): 1248–54.
17. Egeberg O. On the natural blood coagulation inhibitor system. Investigations of inhibitor factors based on antithrombin deficient blood. Thromb Diath Haemorrh 1965; 14 (3–4): 473–89.
18. Ehrenforth S, Ludwig G, Klinke S et al. The prothrombin 20210 A allele is frequently coinherited in young carriers of the factor V Arg 506 to Gln mutation with venous thrombophilia. Blood 1998; 91 (6): 2209–10.
19. Friederich PW, Sanson BJ, Simioni P et al. Frequency of pregnancy-related venous thromboembolizm in anticoagulant factor-deficient women: implications for prophylaxis. Ann Intern Med 1996; 125 (12): 955–60.
20. Gilabert J, Fernandez JA, Espana F et al. Physiological coagulation inhibitors (protein S, protein C and antithrombin III) in severe preeclamptic states and in users of oral ontraceptives. Thromb Res 1988; 49 (3): 319–29.
21. Griffin JH, Evatt B, Zimmerman TS et al. Deficiency of protein C in congenital thrombotic disease. J Clin Invest 1981; 68 (5): 1370–3.
22. Gris JC, Ripart-Neveu S, Maugard C et al. Respective evaluation of the prevalence of haemostasis abnormalities in unexplained primary early recurrent miscarriages. The Nimes Obstetricians and Haematologists (NOHA) Study. Thromb Haemost 1997; 77 (6): 1096–103.
23. Haverkate F, Samama M. Familial dysfibrinogenemia and thrombophilia. Report on a study of the SSC Subcommittee on Fibrinogen. Thromb Haemost 1995; 73 (1): 151–61.
24. Hirsh J, Piovella F, Pini M. Congenital antithrombin III deficiency. Incidence and clinical features. Am J Med 1989; 87 (3B): 34S–38S.
25. Inbal A, Muszbek L. Coagulation factor deficiencies and pregnancy loss. Semin Thromb Hemost 2003; 29 (2): 171–4.
26. Kearon C, Crowther M, Hirsh J. Management of patients with hereditary hypercoagulable disorders. Annu Rev Med 2000; 51: 169–85.
27. Khong TY, De Wolf F, Robertson WB et al. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by preeclampsia and by small-for-gestational age infants. Br J Obstet Gynaecol 1986; 93: 1049–59.
28. Khong TY. Placental vascular development and neonatal outcome. Seminars in Neonatology 2004; 9: 255–63.
29. Khong TY. What’s in fibrin? Pediatr Dev Pathol 2002; 5: 106–7.
30. Khong TY, Hague WM. The placenta in maternal hyperhomocysteinaemia. BJOG 1999; 106 (3): 273–8.
31. Kraus FT, Acheen VI. Fetal thrombotic vasculopathy in the placenta: cerebral thrombi and infarcts, coagulopaties, and cerebral palsy. Hum Patholol 1999; 98: 1195–9.
32. Kupferminc MJ, Eldor A, Steinman N et al. Increased frequency of genetic thrombophilia in women with complications of pregnancy. N Engl J Med 1999; 340 (1): 9–13.
33. Kupferminc MJ, Fait G, Many A et al. Severe preeclampsia and high frequency of genetic thrombophilic mutations. Obstet Gynecol 2000; 96 (1): 45–9.
34. Lane DA, Mannucci PM, Bauer KA et al. Inherited thrombophilia: Part 1. Thromb Haemost 1996; 76 (5): 651–62.
35. Levy R, Nelson DM, To be, or not to be, thet is the question. Apoptosis in human trophoblast. Placenta 2000; 21: 1–13.
36. Lindqvist P, Dahlbäck B, Marsal K. Thrombotic risk during pregnancy: A population study. Obstet Gynecol 1999; 94 (4): 595–9.
37. Lindqvist PG. Thesis: “Risk Estimation and Prediction of Preeclampsia, IUGR, and Thrombosis in Pregnancy”: University of Lund 1999.
38. Lindqvist PG, Svensson PJ, Dahlbäck B et al. Factor V Q506 Mutation (activated protein C resistance) associated with reduced intrapartum blood loss – a possible evolutionary selection mechanizm. Thromb Haemost 1998; 79: 69–73.
39. Lopez-Quesada E, Vilaseca MA, Lailla JM. Plasma total homocysteine in uncomplicated pregnancy and in preeclampsia. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2003; 108 (1): 45–9.
40. Many A, Elad R, Yaron Y et al. Third trimester unexplained intrauterine fetal death is associated with inherited thrombophilia. Obstet Gynecol 2002; 99: 684–7.
41. McColl MD, Ramsay JE, Tait RC et al. Risk factors for pregnancy associated venous thromboembolizm. Thromb Haemost 1997; 78 (4): 1183–8.
42. McIntyre JA. Antiphospholipid antibodies in implantation failures. Am J Reprod Immunol 2003; 49: 221–9.
43. Pabinger I, Schneider B. Thrombotic risk in hereditary antithrombin III, protein C, or protein S deficiency. A cooperative, retrospective study. Gesellschaft fur Thrombose – und Hamostaseforschung (GTH) Study Group on Natural Inhibitors. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1996; 16 (6): 742–8.
44. Preston FE, Rosendaal FR, Walker ID et al. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia. Lancet 1996; 348 (9032): 913–6.
45. Procházka M, Happach C, Maršál K. Factor V Leiden in pregnancies complicated by placental abruption. Br J Obstet and Gynaecol 2003; 110: 462–466.
46. Redline RW, Pappin A. Fetal thrombotic vasculopathy: the clinical significance of extensive avascular villi. Hum Pathol 1995; 26: 80–5.
47. Rai R, Shlebak A, Cohen H et al. Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage. Hum Reprod 2001; 16 (5): 961–5.
48. Rey E, Kahn SR, David M et al. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta analysis. Lancet 2003; 361: 901–8.
49. Rosendaal FR, Doggen CJ, Zivelin A et al. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant. Thromb Haemost 1998; 79 (4): 706–8.
50. Rose VL, Kwaan HC, Williamson K et al. Protein C antigen deficiency and warfarin necrosis. Am J Clin Pathol 1986; 86 (5): 653–5.
51. Rosenberg RD. Actions and interactions of antithrombin and heparin. N Engl J Med 1975; 292 (3): 146–51.
52. Sanson BJ, Friederich PW, Simioni P et al. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and protein Sdeficient women. Thromb Haemost 1996; 75 (3): 387–8.
53. Seligsohn U, Berger A, Abend M et al. Homozygous protein C deficiency manifested by massive venous thrombosis in the newborn. N Engl J Med 1984; 310 (9): 559–62.
54. Tait RC, Walker ID, Perry DJ et al. Prevalence of antithrombin deficiency in the healthy population. Br J Haematol 1994; 87 (1): 106–12.
55. Tait RC, Walker ID, Reitsma PH et al. Prevalence of protein C deficiency in the healthy population. Thromb Haemost 1995; 73 (1): 87–93.
56. van Pampus MG, Koopman MM, Wolf H et al. Lipoprotein( a) concentrations in women with a history of severe pre-eclampsia – a case control study (see comments). Thromb Haemost 1999; 82 (1): 10–3.
57. Verspyck E, Le CD, Goffinet F et al. Thrombophilia and immunological disorders in pregnancies as risk factors for small for gestational age infants. BJOG 2002; 109 (1): 28–33.
58. Vicente V, Rodriguez C, Soto I et al. Risk of thrombosis during pregnancy and post-partum in hereditary thrombophilia. Am J Hematol 1994; 46 (2): 151–2.

Pozn.: Tabulky, grafy a obrázky naleznete v souboru Formát PDF ».