ÚVOD

Endometriální karcinom je nejčastějším gynekologickým zhoubným onemocněním vČeské republice ajeho incidence během posledních 30 let neustále roste [54] Průběh onemocnění závisí na věku při diagnóze, histologickém typu, stavu hormonálních receptorů, klinickém stadiu adalších faktorech. Je zřejmé, že tyto údaje odrážejí složitou etiologii onemocnění, která zahrnuje jak endogenní, tak exogenní faktory [46]. Ikdyž je většina případů endometriálního karcinomu sporadickým onemocněním, některé vznikají na hereditárním podkladě (přibližně 10 %) [56]. Důležitou roli při vzniku tohoto onemocnění hrají faktory životního prostředí. Rostoucí frekvence výskytu onemocnění je často vysvětlována dietními ahormonálními vlivy arovněž tak stárnutím ženské populace. Mezi rizikové faktory byly zařazeny nadváha, neoponovaná exogenní estrogenová terapie, diabetes mellitus asním spojené hormonální disbalance asyndrom polycystických ovarií [14, 39, 42, 46].

Primární léčbou je asi pro 90 % žen sendometriálním karcinomem chirurgie. Standardním výkonem, vpřípadě proveditelnosti, je hysterektomie soboustrannou adnexektomií [46, 52]. V mnoha studiích bylo prokázáno, že systematická pánevní lymfadenektomie zpřesňuje možnosti prognózování upacientek [2, 32]. Na druhou stranu však bylo popsáno vyšší procento komplikací upacientek po lymfadenektomii ajejí vliv na délku přežití zůstává nadále nejasný [2, 3, 53]. Vřadě případů je ipři lokalizovaném onemocnění průběh onemocnění velmi agresivní, aproto je docela široce používána pooperační pánevní radioterapie. Randomizované studie prokázaly lepší lokální kontrolu onemocnění po zevním ozáření, ale na druhou stranu tato léčba nepřinesla prodloužení délky přežití. Adjuvantní gestagenní léčba nepředstavovala vrandomizovaných studiích žádný přínos pro pacientky [30]. Po kompletní léčbě endometriálního karcinomu je rutinně prováděna dispenzarizace, ato zejména vprvních 2-3 letech po chirurgické léčbě, kdy je diagnostikováno největší procento recidiv [36]. Někteří autoři zdůrazňují, že časná detekce recidiv zlepší šance na jejich léčbu [41]. Léčba recidiv endometriálního karcinomu je však do značné míry kontroverzní ajejí vliv na přežití pacientek nebyl prokázán . Jako velmi neuspokojující se ukázala rovněž senzitivita vyšetření vrámci dispenzarizace [36].

Pro zlepšení léčby adispenzarizace pacientek sendometriálním karcinomem byla studována řada prognostických faktorů. Identifikace vysoce rizikových skupin by umožnila konzervativní léčbu upacientek sdobrou prognózou arezervovat účinnou aradikálnější léčbu pro nemocné sagresivnějšími typy nádorů. Mezi tradiční prognostické faktory patří věk, parita, stadium onemocnění, histologický typ, histologický grade, hloubka myometrální invaze, DNA ploidita, vaskulární invaze apostižení lymfatických uzlin Pro zlepšení léčby adispenzarizace pacientek sendometriálním karcinomem byla studována řada prognostických faktorů [19, 26, 46]. Identifikace vysoce rizikových skupin by umožnila konzervativní léčbu upacientek sdobrou prognózou arezervovat účinnou aradikálnější léčbu pro nemocné sagresivnějšími typy nádorů. Mezi tradiční prognostické faktory patří věk, parita, stadium onemocnění, histologický typ, histologický grade, hloubka myometrální invaze, DNA ploidita, vaskulární invaze apostižení lymfatických uzlin [43]. Vsoučasné době je poměrně široce akceptovaný názor, že proces kancerogeneze je mnohostupňový děj. Řada studií prokázala, že zvýšená exprese onkogenů sjejich narušenými nebo konstitutivně aktivovanými signálními kaskádami je spojená smaligní transformací [17]. Stejně tak je pro endometriální karcinom charakteristická široká škála genetických alterací. Abnormální exprese p53 tumor supresorového genu je uendometriálního karcinomu spojována sagresivními histologickými typy, pokročilým stadiem onemocnění akratší dobou přežití [13, 27]. Vněkterých studiích však jeho prognostický dopad nebyl nezávislý na jiných faktorech [29, 33].

Amplifikace azvýšená exprese onkogenu HER-2/neu (někdy označovaného jako c-erb-B2) se vyskytuje ve 20 až 40 % endometriálních karcinomů aje spojována snegativními prognostickými faktory, jako je pokročilý stupeň onemocnění anižší stupeň histologické diferenciace [55]. Negativní prognostický dopad exprese HER- 2/neu byl dokumentován vněkterých, ale ne ve všech studiích, atak klinické využití změn exprese tohoto faktoru zůstává dosud nejasné [29, 40]. Ztráta exprese proto- onkogenu bcl-2 je uendometriálního karcinomu spojována shorší prognózou, větší hloubkou myometriální invaze, pokročilejším stupněm onemocnění avyšší pravděpodobností lymfatických metastáz [47]. Zvýšená proliferační kapacita je jedním ze základních rysů nádorových buněk. Většina endometroidních karcinomů exprimuje nízký proliferační index Ki-67 amá příznivou prognózu, zatímco většina serózních a„clear cell“ karcinomů má vysoký proliferační index Ki-67 ašpatnou prognózu [10]. Estrogenové (ER) aprogesteronové (PR) receptory jsou přítomné jak vepiteliálních, tak ve stromálních buňkách endometria. Řada studií prokázala, že přítomnost amnožství těchto steroidních receptorů koreluje se stadiem nádoru, gradingem apřežitím [16, 23, 31, 32]. Je pravděpodobné, že informace získané ze změn exprese nádorových imunohistochemických markerů mohou vbudoucnu přispět ke snížení radikality chirurgické aradiační terapie. Cílem naší práce bylo imunohistochemické stanovení exprese molekulárně biologických markerů ajejich korelace sklinickopatologickými prognostickými faktory endometriálního karcinomu.

MATERIÁL A METODIKA

Vobdobí od ledna 2004 do června 2007 jsme studovali 103 případů primárně neléčeného karcinomu endometria. Biopsie endometria získané od pacientek se suspektním onemocněním byly standardně fixovány do 24 hodin ve formalínu azataveny do parafinu adále zpracovány pro účely histopatologického stanovení diagnózy. Při potvrzení nálezu endometriálního karcinomu byly zmateriálu získané tkáňové řezy osíle 14 μm připraveny na sklíčkách povlečených Vectabondem (Vector). Pro detekci p53, bcl-2, HER-2/neu, Ki-67 (Dako, Glostrup, Dánsko), byla použita standardní nepřímá imunohistochemická technika používající biotinylované příslušné sekundární králičí nebo myší protilátky anásledně streptavidinovou peroxidázu. Aktivita peroxidázy byla vizualizována diaminobenzidinem. Vkaždé sadě vzorků byl zařazen preparát endometriální tkáně se známou imunoreaktivitou astejně tak negativní kontrola, tzn. skla inkubovaná stris pufrem místo příslušných protilátek. Intenzita barvení byla semikvantitativně hodnocena jako „0“ pro preparáty bez přítomného barvení, „1“ pro slabé barvení, „2“ pro středně silné barvení a„3“ pro silné barvení. Dále bylo kalkulováno „histoskóre“, tzn. (% buněk se stupněm barvení „1“x1) + (% buněk se stupněm barvení „2“x2) + (% buněk se stupněm barvení „3“x3). Současně byla vytvořena vnitřní kontrola pro intenzitu barvení „1“. Poté jsme stanovili korelace mezi imunohistochemickým barvením zhodnoceným pomocí histoskóre, věkem, grade, hloubkou invaze (M0 – bez invaze; M1 – invaze do poloviny myometria; M2 – invaze do více než poloviny myometria), ametastatickým šířením (N – metastatické šíření nepřítomno; M – metastázy přítomny). Na základě rizika recidivy byly nádory dále rozděleny do tří kategorií. Nízce rizikové nádory (low-risk: L) (stadium IA/B, grade 1/2) jsou omezeny na dělohu ainvadují do méně než poloviny tloušťky myometria. Nádory středně rizikové (Intermediate-risk: I) (stadium I, G3; IC, II) jsou omezeny na dělohu ainvadují do více než poloviny tloušťky myometria nebo do děložního hrdla. Uvysoce rizikových nádorů (High-risk: H) (stadium III) jsou přítomny metastázy do ovarií, pochvy nebo lymfatických uzlin. Riziko recidivy je pro nízce rizikové nádory přibližně 5 %, pro středně rizikové nádory 10 % apro vysoce rizikové nádory 14-42 % [32]. Klinickopatologické parametry byly hodnoceny na základě definitivního histopatologického vyšetření po chirurgické léčbě.

VÝSLEDKY

Průměrný věk byl 67 let (rozmezí 35-90). Uvšech pacientek byla provedena abdominální hysterektomie s oboustrannou adnexektomií. Systematická pánevní lymfadenektomie byla provedena u75 (72,5 %) rizikových pacientek.

p53, bcl-2, c-erb-2, Ki-67, estrogenový aprogesteronový receptor byly pozitivní u49 (48 %), 81 (79 %). 18 (17 %), 99 (96 %), 73 (70 %) a87 (84 %) pacientek. Nebyla nalezena jasná závislost mezi immunohistochemickými parametry avěkem pacientek. Zvýšená exprese p53 aKi-67 korelovala se špatnou diferenciací, hlubokou invazí do myometria, pokročilým klinickým stadiem ametastatickým šířením. Imunohistochemické barvení pro bcl-2 korelovalo inverzně sFIGO stadiem, zatímco c-erb-2 bylo zvýšeně exprimováno unádorů shlubokou myometriální invazí. Nádory spozitivními estrogenovými aprogesteronovými receptory vykazovaly další klinickopatologické parametry spojené slepší prognózou (graf 1-4). Při statistickém zpracování dat byly pro zjištění vztahu mezi prognostickými faktory použity χ2 test anepárový t-test. Hladina statistické významnosti byla stanovena pro p<0,05.

DISKUSE

Zvýsledků naší práce vyplývá korelace molekulárně biologických markerů sklinickopatologickými prognostickými faktory u primárního karcinomu endometria. Zvýšená exprese p53 korelovala se špatnou diferenciací, hlubokou invazí do myometria, pokročilým klinickým stadiem ametastatickým šířením. Řada prací dokládá souvislost mezi zvýšenou expresí p53 anepříznivými prognostickými faktory užen sprimárním endometriálním karcinomem [8, 10, 22, 49, 50]. Geisler et al. navíc prokázali, že p53 imunoreaktivita může predikovat rekurenci upacientek sendometriálním karcinomem [12]. Naproti tomu Gossett et al. neprokázali vmultivariabilní analýze užádného zregulátorů buněčného cyklu (včetně p53) schopnost nezávisle předpovídat recidivu nebo smrt upacientek sendometriálním karcinomem [15]. Nedávno Pijnenborg et al. prokázali zvýšenou expresi proteinu p53 vrecidivujících nádorech, apodpořili tak hypotézu, že p53 se podílí na nádorové progresi aprocesu metastazování uendometriálního karcinomu [38]. Podobný závěr předpokládají ivýsledky naší práce. Bcl-2 zlepšuje přežívání buněk tím, že inhibuje programovanou buněčnou apoptózu. Předpokládá se, že zvýšená exprese bcl-2 může být časným dějem vrámci kancerogeneze některých typů nádorů [20, 51]. Dosud nebylo jednoznačně prokázáno, zda bcl-2 přispívá kmaligní progresi endometriálního karcinomu. Vnaší práci jsme nenalezli souvislost bcl-2 exprese se stupněm diferenciace nádorů, hloubkou myometrální invaze apostižením lymfatických uzlin. Vsouladu sprací Ohkouchiho et al. jsme naopak prokázali postupně se snižující expresi bcl-2 srostoucím stadiem onemocnění [35]. Mechanismus snížené exprese bcl-2 upokročilých endometriálních karcinomů není známý. Exprese bcl-2 je alespoň částečně regulována estrogenem ap53 vněkolika experimentálních systémech [21, 28]. Pokročilé endometriální karcinomy jsou často spojeny se ztrátou estrogenových receptorů amutací p53 atyto molekulární změny mohou do určité míry vysvětlovat ztrátu exprese bcl-2 utěchto nádorů. Uřady nádorů azvláště ukarcinomu prsu je zvýšená exprese onkogenu c-erb-2 spojována s horší prognózou [18, 24]. Ukarcinomu endometria tak jasná asociace mezi expresí c-erb-2, klinickopatologickými prognostickými faktory aprognózou dosud nalezena nebyla [1, 4, 7, 40]. Vnaší práci jsme prokázali zvýšenou expresi c-erb-2 unádorů shlubší myometriální invazí, zatímco Reinartz et al. udávají korelaci c-erb-2 exprese shistopatologickým typem nádoru, stejně jako Rolitsky et al., kteří popisují současně pozitivní korelaci exprese c-erb-2 snádorovou diferenciací [44, 45]. Na rozdílných výsledcích ujednotlivých studií se vpřípadě c-erb-2 exprese mohou do značné míry podílet dosud nejednotné diagnostické postupy, používající buď metodiky imunohistochemické, nebo metodiky FISH případně CISH. Ki-67 exprese korelovala vnaší práci se špatnou diferenciací, hlubokou invazí, pokročilým stadiem ametastatickým šířením. Geisler et al. prokázali pomocí multivariabilní analýzy u147 pacientek s endometriálním karcinomem, že Ki-67 je nezávislým prognostickým indikátorem přežití [11]. Pansare et al. naproti tomu neprokázali žádnou korelaci mezi Ki-67, histologickým typem, grade nebo klinickým stadiem onemocnění [37]. Ve své prospektivní studii zahrnující 115 pacientek dokládají Salvesen et al., částečně ivsouladu snašimi údaji, úzký vztah mezi expresí Ki-67, stadiem dle FIGO, histologickým typem, grade apravděpodobností přežití [48].

Exprese ER aPR vnaší práci korelovala inverzně se stupněm diferenciace nádoru aklinickým stadiem onemocnění, což je vsouladu svýsledky řady publikovaných prací adoporučením ke standardnímu vyhodnocování těchto receptorů upacientek s endometriálním karcinomem ve stadiu IaII [5, 23, 34]. Některé práce uvádějí, že PR je silnějším prognostickým faktorem než ER [9, 25]. To je vsouladu snámi zjištěnou korelací mezi expresí PR ametastatickým šířením onemocnění do lymfatických uzlin.

ZÁVĚR

Zvýsledků naší práce vyplývá, že kromě klinickopatologických faktorů mohou molekulárně biologické prognostické markery přispět klepší charakteristice nádorů apřispět tak kpřesnějšímu stanovení jejich klinického chování. Pro jejich případné praktické diagnostickoterapeutické využití bude zapotřebí dalších zpřesňujících studií.

Tato studie byla podpořena grantem IGA MZ ČR NR 9098-4/2006.

LITERATURA

• 1. Backe, J., Gassel, AM., Krebs, S., et al. Immunohistochemically detected HER-2/neu-expression and prognosis in endometrial carcinoma. Arch Gynecol Obstet, 1997, 259, 4, p.189-195.
• 2. Candiani, GB., Belloni, C., Maggi, R., et al. Evaluation of different surgical approaches in the treatment of endometrial cancer at FIGO stage I.Gynecol Oncol, 1990, 37, 1, p.6-8.
• Corn, BW., Lanciano, RM., Greven, KM., et al. Impact of improved irradiation technique, age, and lymph node sampling on the severe complication rate of surgically staged endometrial cancer patients: amultivariate analysis. J Clin Oncol, 1994, 12, 3, p.510-515.
• Coronado, PJ., Vidart, JA., Lopez-asenjo, JA., et al. P53 overexpression predicts endometrial carcinoma recurrence better than HER-2/neu overexpression. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2001, 98, 1, p.103-108.
• Creasman, WT. Prognostic significance of hormone receptors in endometrial cancer. Cancer, 1993, 71, 4, Suppl., p.1467-1470.
• Creutzberg,CL., van Putten, WL., Koper, PC., et al. Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post Operative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma. Lancet, 2000, 355, 9213, p.1404-1411.
• Czerwenka, K., Lu, Y., Heuss, F. Amplification and expression of the c-erbB-2 oncogene in normal, hyperplastic, and malignant endometria. Int J Gynecol Pathol, 1995, 14, 2, p.98-106.
• Erdem, O., Erdem, M., Dursun, A., et al. Angiogenesis, p53, and bcl-2 expression as prognostic indicators in endometrial cancer: comparison with traditional clinicopathologic variables. Int J Gynecol Pathol, 2003, 22, 3, p.254-260.
• Fukuda, K., Mori,M., Uchiyama,M., et al. Prognostic significance of progesterone receptor immunohistochemistry in endometrial carcinoma. Gynecol Oncol, 1998, 69, 3, p.220-225.
• Gassel, AM., Backe, J., Krebs, S., et al.Endometrial carcinoma: immunohistochemically detected proliferation index is aprognosticator of long-term outcome. J Clin Pathol, 1998, 51, 1, p.25-29.
• Geisler, JP., Geisler, HE., Miller, GA., et al. MIB-1 in endometrial carcinoma: prognostic significance with 5-year follow-up. Gynecol Oncol, 1999, 75, 3. p.432-436.
• Geisler, JP., Geisler, HE., Wiemann, MC., et al. p53 expression as aprognostic indicator of 5-year survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol, 1999, 74, 3, p.468-471.
• Geisler, JP., Wiemann, MC., Zhou, Z., et al. p53 as aprognostic indicator in endometrial cancer. Gynecol Oncol, 1996, 61, 2, p.245-248.
• Goodman, MT., Hankin, JH., Wilkens, LR., et al. Diet, body size, physical activity, and the risk of endometrial cancer. Cancer Res 1997, 57, 22, p.5077-5085.
• Gossett, DR., Alo, P., Bristow, RE., et al. Inability of immunohistochemistry to predict clinical outcomes of endometrial cancer patients. Int J Gynecol Cancer, 2004, 14, 1, p.145-151.
• Halperin, R., Zehavi, S., Habler,L., et al. Comparative immunohistochemical study of endometrioid and serous papillary carcinoma of endometrium. Eur J Gynaecol Oncol, 2001, 22, 2, p.122-126.
• Hanahan, D., Weinberg, RA. The hallmarks of cancer. Cell, 2000, 100, 1, p.57-70.
• Heinze, T., Jonas, S., Karsten, A., et al. Determination of the oncogenes p53 and C-erb B2 in the tumour cytosols of advanced hepatocellular carcinoma (HCC) and correlation to survival time. Anticancer Res, 1999, 19, (4A), p.2501-2503.
• Hrachovec, P, Pilka, R., Dzvinčuk, P., Kudela, M. Rizikové aprotektivní faktory karcinomu endometria. Gynekolog, 2001, 3, s.120-122.
• Chen, Y., Sato, M., Fujimura, S., et al. Expression of Bcl-2, Bax, and p53 proteins in carcinogenesis of squamous cell lung cancer. Anticancer Res, 1999, 19, (2B), p.1351-1356.
• Choi, KC., Kang, SK., Tai, CJ., et al. Estradiol up-regulates antiapoptotic Bcl-2 messenger ribonucleic acid and protein in tumorigenic ovarian surface epithelium cells. Endocrinology, 2001, 142, 6, p.2351-2360.
• Ito, K., Sasano, H., Matsunaga,G., et al. Correlations between p21 expression and clinicopathological findings, p53 gene and protein alterations, and survival in patients with endometrial carcinoma. J Pathol, 1997, 183, 3, p.318-324.
• Kadar, N., Malfetano, JH., Homesley, HD. Steroid receptor concentrations in endometrial carcinoma: effect on survival in surgically staged patients. Gynecol Oncol, 1993, 50, 3, p. 281- 286.
• Kakar, S., Puangsuvan, N., Stevens, JM., et al. HER-2/neu assessment in breast cancer by immunohistochemistry and fluorescence in situ hybridization: comparison of results and correlation with survival. Mol Diagn, 2000, 5, 3, p.199-207.
• Kleine, W., Maier,T., Geyer, H., et al. Estrogen and progesterone receptors in endometrial cancer and their prognostic relevance. Gynecol Oncol, 1990, 38, 1, p.59-65.
• Kudela,M., Pilka, R. Is there areal risk in patients with endometrial carcinoma undergoing diagnostic hysteroscopy (HSC)? Eur J Gynaecol Oncol, 2001, 22, 5, p.342-344.
• Lax, SF., Pizer, ES., Ronnett, BM., et al. Clear cell carcinoma of the endometrium is characterized by adistinctive profile of p53, Ki-67, estrogen, and progesterone receptor expression. Hum Pathol, 1998, 29, 6, p.551-558.
• Liu,G., Schwartz, JA Brooks, SC. p53 down-regulates ER-responsive genes by interfering with the binding of ER to ERE. Biochem Biophys Res Commun, 1999, 264, 2, p.359-364.
• Lukes, AS., Kohler, MF., Pieper, CF., et al. Multivariable analysis of DNA ploidy, p53, and HER-2/neu as prognostic factors in endometrial cancer. Cancer, 1994, 73, 9, p.2380-2385.
• Martin-Hirsch, PL., Lilford, RJ., Jarvis, GJ. Adjuvant progestagen therapy for the treatment of endometrial cancer: review and meta-analyses of published randomised controlled trials. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 1996, 65, 2, p.201-207.
• Morris, PC., Anderson, JR., Anderson, B., et al. Steroid hormone receptor content and lymph node status in endometrial cancer. Gynecol Oncol, 1995, 56, 3, p.406-411.
• Morrow, CP., Bundy, BN., Kurman, RJ., et al. Relationship between surgical-pathological risk factors and outcome in clinical stage I and II carcinoma of the endometrium: aGynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol, 1991, 40, 1, p.55-65.
• Nordstrom, B., Strang, P., Lindgren, A., et al.Endometrial carcinoma: the prognostic impact of papillary serous carcinoma (UPSC) in relation to nuclear grade, DNA ploidy and p53 expression. Anticancer Res, 1996, 16, 2, p.899-904.
• Nyholm, HC., Christensen, IJ Nielsen, AL. Progesterone receptor levels independently predict survival in endometrial adenocarcinoma. Gynecol Oncol, 1995, 59, 3, p.347-351.
• Ohkouchi,T., Sakuragi, N., Watari, H., et al. Prognostic significance of Bcl-2, p53 overexpression, and lymph node metastasis in surgically staged endometrial carcinoma. Am J Obstet Gynecol, 2002, 187, 2, p.353-359.
• Owen, P., Duncan, ID. Is there any value in the long term follow up of women treated for endometrial cancer? Br J Obstet Gynaecol, 1996, 103, 7, p.710-713.
• Pansare, V., Munkarah, AR., Schimp, V., et al. Increased expression of hypoxia-inducible factor 1alpha in type Iand type II endometrial carcinomas. Mod Pathol, 2007, 20, 1, p.35-43.
• Pijnenborg, JM., van de Broek,L., Dam de Veen, GC., et al. TP53 overexpression in recurrent endometrial carcinoma. Gynecol Oncol, 2006, 100, 2, p.397-404.
• Pike, MC., Peters, RK., Cozen, W., et al. Estrogen-progestin replacement therapy and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst, 1997, 89, 15, p.1110-1116.
• Pisani, AL., Barbuto, DA., Chen, D., et al. HER-2/neu, p53, and DNA analyses as prognosticators for survival in endometrial carcinoma. Obstet Gynecol, 1995, 85, (5 Pt 1) p.729-734.
• Podczaski, E., Kaminski, P., Gurski, K., et al. Detection and patterns of treatment failure in 300 consecutive cases of "early" endometrial cancer after primary surgery. Gynecol Oncol, 1992, 47, 3, p.323-327.
• Potischman, N., Hoover, RN., Brinton, LA., et al. Case-control study of endogenous steroid hormones and endometrial cancer. J Natl Cancer Inst, 1996, 88, 16, p.1127-1135.
• Prat, J. Prognostic parameters of endometrial carcinoma. Hum Pathol, 2004, 35, 6, p.649-662.
• Reinartz, JJ., George, E., Lindgren, BR., et al. Expression of p53, transforming growth factor alpha, epidermal growth factor receptor, and c-erbB-2 in endometrial carcinoma and correlation with survival and known predictors of survival. Hum Pathol, 1994, 25, 10, p.1075-1083.
• Rolitsky, CD., Theil, KS., McGaughy, VR., et al. HER-2/neu amplification and overexpression in endometrial carcinoma. Int J Gynecol Pathol, 1999, 18, 2, p.138-143.
• Rose, PG. Endometrial carcinoma. N Engl J Med, 1996, 335, 9, p.640-649.
• Sakuragi, N., Ohkouchi,T., Hareyama, H., et al. Bcl-2 expression and prognosis of patients with endometrial carcinoma. Int J Cancer, 1998, 79, 2, p.153-158.
• Salvesen, HB., Iversen, OE, Akslen, LA. Identification of highrisk patients by assessment of nuclear Ki-67 expression in aprospective study of endometrial carcinomas. Clin Cancer Res, 1998, 4, 11, p.2779-2785.
• Salvesen, HB., Iversen, OE, Akslen, LA. Prognostic significance of angiogenesis and Ki-67, p53, and p21 expression: apopulation- based endometrial carcinoma study. J Clin Oncol, 1999, 17, 5, p.1382-1390.
• Soong, R., Knowles, S., Williams, KE., et al. Overexpression of p53 protein is an independent prognostic indicator in human endometrial carcinoma. Br J Cancer, 1996, 74, 4, p.562-537.
• Stattin, P., Damber, JE., Karlberg,L., et al. Bcl-2 immunoreactivity in prostate tumorigenesis in relation to prostatic intraepithelial neoplasia, grade, hormonal status, metastatic growth and survival. Urol Res, 1996, 24, 5, p.257-264.
• Svoboda, B. Guidelines efektivní léčebné péče. Zhoubné nádory těla děložního. In Onkologie vgynekologii amammologii, Sborník přednášek. Brno, 1999; s.59-64.
• Trimble, EL., Kosary, C., Park, RC. Lymph node sampling and survival in endometrial cancer. Gynecol Oncol, 1998, 71, 3, p.340-343.
• ÚZIS. Zdravotnická statistika, Národní onkologický registr. In Praha, 2000, s.51.
• Wang, D., Konishi, I., Koshiyama, M., et al. Expression of cerbB- 2 protein and epidermal growth receptor in endometrial carcinomas. Correlation with clinicopathologic and sex steroid receptor status. Cancer, 1993, 72, 9, p.2628-2637.
• Watson, P., Vasen, HF., Mecklin, JP., et al. The risk of endometrial cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Am J Med, 1994, 96, 6, p.516-520.

Pozn.: Tabulky, grafy a obrázky naleznete v souboru Formát PDF ».